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疾病防治健康飲食

2020-12-30 18:00:00

腸腦軸:腸道菌叢失衡對免疫力與腦部(失智)疾病的影響-兼論益生菌的功效

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隨著個體年齡的增長,神經認知和精神健康障礙的患病率不斷地提升。目前的生物醫學治療無法完全解決這些疾病。儘管有新的藥物嘗試治療,但挑戰仍然存在。越來越多的證據表明,腸道菌叢失衡(Dysbiosis)會導致一些普遍的心理健康和神經認知障礙,例如憂鬱症,焦慮症,強迫症,創傷後壓力障礙,精神分裂症,躁鬱症以及經由腸腦軸(Gut-Brain Axis)引起的失智的行為和心理症狀。

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腸腦軸是連接腸胃和大腦的通信網絡的術語[1,2]。這兩個器官以多種不同方式在物理和生物化學上相連(如圖一)。腸道微生物組是該軸的基礎,它是駐留在腸道腔內的細菌和其他微生物的集體基因組聚合體。從動物模型和人體研究中收集到的越來越多的證據表明,微生物組的擾動,也稱為腸道菌叢失衡,會導致特定的神經系統和精神疾病。腸腦軸涉及的四個主要系統是:神經系統,代謝系統,內分泌系統和免疫系統


圖一、腦與腸道微生物之間的雙向通訊途徑。(modified from [3])

一、神經系統:腸腦軸通過神經系統連接
神經元是在大腦和中樞神經系統中發現的細胞,它們告訴身體如何運轉。人腦中大約有1000億個神經元[4]。有趣的是,腸道包含5億個神經元,這些神經元通過神經系統中的神經連接到大腦[5]。

迷走神經是連接腸道和大腦的最大神經之一,它往雙向[6,7]發送信號。迷走神經代表副交感神經系統的主要組成部分,該神經系統負責監督許多關鍵的身體功能,包括控制情緒,免疫反應,消化和心率。微生物組可以通過迷走神經來影響大腦活動,迷走神經是大腦的12對顱神經之一。該神經蜿蜒穿過身體,將包括腸道在內的內部器官連接到大腦底部的腦幹。通過這種連接,不健康的微生物組會將有害的病原體和異常的蛋白質傳播到大腦,並在大腦中傳播。

初步證據表明,迷走神經刺激是治療難治性憂鬱症,創傷後壓力障礙和發炎性腸病極具前景的附加療法。針對迷走神經的治療可增加迷走神經張力並抑制細胞因子的產生。在動物研究中,壓力會抑制通過迷走神經發送的信號,還會引起胃腸道問題[8]。同樣,一項針對人體的研究發現,腸躁症(IBS)或克羅恩氏病(Crohn’s disease)患者的迷走神經張力降低,表明迷走神經功能減弱[9]。一項小鼠研究發現,給它們餵益生菌可以減少血液中的壓力賀爾蒙。但是,當切斷迷走神經時,益生菌沒有作用[10]。這表明迷走神經在腸腦軸及其在壓力中的作用很重要。刺激腸中迷走神經輸入纖維會影響腦幹中的單胺能神經系統(monoaminergic brain systems),該系統在主要的精神疾病(如情緒和焦慮症)中起關鍵作用。

科學家研究了腸道菌叢失衡對不同神經系統疾病的影響,包括阿茲海默症、帕金森氏症以及多發性硬化症(MS),研究證實兩者之間存在聯繫[11]。研究人員發現,在患有帕金森氏症的患者中,腸道微生態失調(通常是便秘)很常見。腸道問題可能在典型症狀出現前幾十年就出現了,有證據表明微生物組在病情早期有所改變。研究還表明,與未患該病的人相比,腸道中存在的細菌種類不同。腹瀉和便秘形式的腸道功能障礙也與多發性硬化症有關[12]。研究發現,與沒有記憶障礙的患者相比,患有失智症的患者(包括輕度認知障礙和阿茲海默症)患有腸道菌叢失衡[13]。

所有這些研究表明,遭破壞的微生物組會通過負面影響腸腦軸來促進神經系統疾病的發展。它通過沿著迷走神經途徑傳播異常的蛋白質和病原體來做到這一點[14]。

二、內分泌系統:腸腦軸通過內分泌系統連接
腸道和大腦也通過稱為神經遞質的化學物質相連。大腦中產生的神經遞質控制感覺和情緒。例如,血清素有助於幸福感,還有助於控制身體時鐘[15]。有趣的是,許多這些神經遞質也是由腸道細胞和生活在其中的數兆個微生物產生的。腸道中會產生大量的血清素[16]。腸道微生物還會產生一種稱為γ-氨基丁酸(GABA)的神經遞質,可幫助控制恐懼和焦慮感[17]。在實驗室小鼠中的研究表明,某些益生菌可以增加GABA的產生並減少焦慮和憂鬱的行為[18]。

三、代謝系統:腸腦軸通過代謝系統連接
腸道中生活著的數兆個微生物還會產生其他化學物質,這些化學物質會影響大腦的工作方式[19]。腸道微生物會產生很多短鏈脂肪酸(SCFA),例如丁酸鹽,丙酸鹽和乙酸鹽[20]。腸道微生物通過消化纖維來製造SCFA。SCFA通過多種方式影響大腦功能,例如降低食慾。一項研究發現,食用丙酸鹽可以減少攝取高熱量食物慾望相關的大腦活動[21]。另一種丁酸SCFA以及產生它的微生物對於在大腦和血液之間形成屏障也很重要,這被稱為血腦屏障(blood-brain barrier)[22]。血腦屏障保護大腦並維持體內平衡。在急性和慢性腦損傷中均觀察到血腦屏障改變。

腸道微生物還會代謝膽汁酸(bile acids)和氨基酸,以產生影響大腦的其他化學物質[19]。膽汁酸為膽汁的主要有機成分,是由肝臟產生的化學物質,通常參與膳食脂肪的吸收。但是,它們也會影響大腦。兩項針對小鼠的研究發現,壓力和社交障礙會減少腸道細菌產生的膽汁酸,並改變參與其產生的基因[23,24]。

四、免疫系統:腸腦軸通過免疫系統連接
腸道和腸道微生物通過控制傳遞到體內的物質和排出的物質,在免疫系統和發炎中發揮重要作用[25]。如果免疫系統開啟時間過長,可能會導致發炎,這與許多腦部疾病(例如憂鬱症和阿茲海默症)有關[26]。脂多醣(Lipopolysaccharide ;LPS)是某些細菌產生的發炎毒素。如果過多的LPS從腸道進入血液,會引起身體發炎。當腸道屏障滲漏時會發生這種情況,從而使細菌和LPS進入血液。發炎和血液中的LPS與許多腦部疾病有關,包括嚴重的憂鬱症、失智症和精神分裂症[27]。

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五、腸道菌叢平衡的五個主要生物標誌物
1.微生物多樣性 (Microbial Diversity)
身體狀況不佳的人表現出微生物組多樣性縮小的傾向,這使他們更容易受到感染,因此對他們的先天免疫功能產生負面影響。最近的一項前瞻性觀察性追蹤研究分析了34名重症加護病房患者的糞便微生物群。在50%的患者中觀察到細菌多樣性的顯著降低,在34名患者中,有13名具有一個細菌屬,佔其腸道菌群總數的50%以上,有4名患者中,一個細菌屬佔腸道菌群的75%[28]。衰老似乎也影響微生物多樣性。在各種精神疾病中,包括飲食失調,也可見到微生物多樣性低的腸道微生物失調。

富含超加工食品和微量營養素的飲食,例如典型的西方飲食或標準英美飲食,與肥胖,癌症和認知功能下降等疾病的發生率較高相關。另一方面,地中海風格飲食中添加橄欖油或堅果可以改善認知功能。研究證實,分配給初榨橄欖油的飲食參與者的認知障礙較對照組少[29]。地中海飲食模式中豐富的多酚,其與促進微生物多樣性有關,並帶來心情改善 [30],認知功能和心血管健康提升[31],以及對大腦的血流量增加[32]等好處。

延伸閱讀
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基於新出現的證據,這些食物來源的生物活性化合物可能通過與腸道菌群的相互作用而有助於改善健康狀況,如下圖二[33]所示。


圖二、富含新鮮農產品的飲食模式(例如地中海式飲食)被認為會促進腸道菌叢平衡(modified from [33])

近十年來積累的研究數據表明,水果和蔬菜的攝入量高是有助於改善認知功能的因素,並且降低了發展神經變性過程(如失智)的風險[34]。地中海式的飲食方式自然也富含纖維與多酚,其均作為益生元分子,將被微生物代謝處理。描述益生元的一種更簡單的方法可能是作為膳食纖維中的不易消化的食品成分,從而滋養並選擇性刺激特定結腸細菌的生長和/或抑制。例如,烹飪香料包括黑胡椒,辣椒,肉桂,薑,迷迭香和薑黃已顯示具有益生元作用,可誘導人類腸道菌群發生積極變化[35]。

另一個例子是原花青素(PAs),這是人類飲食中最豐富的類黃酮類型之一,存在於葡萄,蘋果,可可,藍莓,蔓越莓,越橘,黑中。葡萄乾,榛子,山核桃和開心果。PAs由某些微生物屬(例如梭菌和真菌)加工而成[36]。一項開放平台的公民科學微生物組研究項目(“美國腸道”項目)[37]的結果證實微生物組,代謝組和食用的植物性食物的多樣性之間出現了正相關。此計畫超過10,000名參與者。研究人員發現,所食用的水果和蔬菜的多樣性越廣泛,微生物的多樣性就越廣泛。該計畫還確認了微生物組與精神疾病之間的現有關聯。

植物纖維能促進更高的微生物多樣性 [38]。由於食用富含益生元的飲食,其患者的微生物多樣性將會增加。營養從業人員應將飲食中的多酚視為“通過刺激有益細菌(即乳酸桿菌和雙歧桿菌)的生長並抑制病原細菌,發揮類似益生元的作用來保持微生物組平衡(Eubiosis)”,從而維持腸胃道健康[39]。

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鑑於當前文獻中有強烈的跡象表明,飲食及其成分越多樣化,腸道菌群就可能越多樣化,因此建議食用彩虹色鮮豔的新鮮食物,它們是日常生活中很好的纖維來源。十字花科的西蘭花,捲心菜,花椰菜和深色和綠色的多葉蔬菜(如羽衣甘藍,唐萵苣)以及鱗莖類(例如大蒜,洋蔥,蔥/青蔥,韭菜)含有高量纖維以及以其神經保護活性而聞名的營養素,如葉酸和蘿蔔硫素(sulforaphane) [40]。

2. 糞便鈣衛蛋白(fecal calprotectin)
糞便鈣衛蛋白是一種發炎標誌物,用於評估克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)等發炎性腸道疾病(IBD)的存在和嚴重程度[41],但新的證據表明它也可用於評估認知能力下降。 Leblhuber團隊最近對22名阿茲海默症患者進行了研究[42]。結果顯示,將近四分之三的阿茲海默症患者的糞便鈣衛蛋白濃度高於正常水平(> 50 mg / kg)。這被認為是腸道通透性/腸道滲漏的跡象,其中由於腸屏障功能受損,糞便鈣衛蛋白已從腸道轉移到全身循環中。糞便鈣衛蛋白是由促炎蛋白S100A8和S100A9形成的異二聚體,S100A9已被確立為阿茲海默症和失智的診斷和進展的生物標誌物[43]。

鑑於目前已有的證據,與任何IBD診斷無關,都應考慮高數值糞便鈣衛蛋白(> 50 mg / kg)的患者可能出現認知障礙,這是審慎的做法。
通過營養干預直接作用於鈣衛蛋白水平,可以參考一項前瞻性,雙盲,交叉試驗的結果,其針對30例囊性纖維化(cystic fibrosis)患者進行了研究,這些患者服用了含有108 CFU(菌落形成單位)的羅伊氏乳桿菌DSM 17938持續了6個月,與對照組相比,鈣衛蛋白水平的降低具有統計學意義[44]。在另一項對照試驗中,囊性纖維化兒童患者經歷了類似的結果,該試驗隨機分配給干預組的患者每天一次接受6 × 109 CFU鼠李糖乳桿菌GG(LGG)的治療,為期一個月。與安慰劑組相比,他們的糞便鈣衛蛋白減少了很多。此外,干預組的人員還體驗了改善微生物多樣性的額外好處[45]。

3.連蛋白(zonulin)
連蛋白是細胞間緊密連接功能的生理調節劑,因此是腸通透性的調節劑[46]。在腹腔疾病中已發現連蛋白水平升高[47]。一項最新的追蹤研究發現在高連蛋白水平與較高的腰圍、舒張壓、空腹血糖和代謝疾病風險增加之間發現了更強的統計相關性[48]。在對麩質(gluten)有反應但沒有乳糜瀉的患者的糞便樣本中也發現了較高的連蛋白含量。雖然連蛋白不認為是造成這些患者不適的原因,但它與腸道通透性和麩質敏感性的相關性顯示,它可能有助於評估微生物群-腸腦軸。已發現可有效降低連蛋白水平的一些神經藥物包括沸石、牛初乳和益生菌混合物。儘管這些機制尚不完全清楚,但它們是相對安全的干預措施,可被臨床醫生輕鬆利用。

4.短鏈脂肪酸 (SCFA)
乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽是短鏈脂肪酸(SCFA),由某些種類的細菌[49]產生。多種未經加工的天然食品可提供豐富的SCFA。丁酸鹽可能間接刺激粒線體的生物發生,產生更多的粒線體和ATP。除了主要用作結腸細胞和腸細胞的能量基底之外,丁酸鹽還可通過抑制NF-κB來抑制發炎反應[50]。丙酸鹽主要被肝臟吸收,並且據報導還可以抑制NF-κB並改善胰島素敏感性[51],而乙酸鹽則主要釋放到循環系統中,從而可以到達包括大腦在內的周圍組織[52]。雖然尚不清楚SCFA在認知健康中的具體作用,但糞便測試中的低濃度有時會導致認知障礙。對於表現出認知障礙的患者,臨床上應將此視為有幫助的生物標誌物。

5.β-葡醣醛酸糖苷酶(beta-glucuronidase)
葡萄醣醛酸化過程通過使有毒化合物去活化而充當細胞中的解毒過程。當有毒化合物與葡萄醣醛(glucuronic)酸糖分子連接時,就會發生這種情況,使該化合物排泄到胃腸道中。但是,β-葡萄醣醛酸苷酶實際上起著去除葡萄醣醛酸糖分子的作用,從而逆轉了有毒化合物的去活化[53]。β-葡萄醣醛酸苷酶(β-glucuronidase)也負責將雌激素解離爲活性形式。因此,該酶具有通過腸肝循環影響非卵巢雌激素水平的能力[54]。雌激素作用於男性和女性的整個大腦,並參與多種腦功能,包括記憶[55]。在患有腸道菌叢失衡和微生物多樣性低的患者中,臨床上應注意低下的β-葡萄醣醛酸苷酶水平,因為這可能會導致循環雌激素減少,從而可能導致認知功能喪失[56]。相反,當患者出現高β-葡萄醣醛酸苷酶水平時,臨床上應注意通過減少葡萄醣醛酸苷化來降低毒素活性。這增加了對循環內生和外來化合物的暴露[57],並增加了進一步的腸道菌叢失衡發生的連鎖反應,從而進一步破壞了腸屏障的完整性[58]。

葡萄糖二酸(Glucaric acid)能調節β-葡醣醛酸糖苷酶的活性,其天然存在於水果中,如蘋果、葡萄柚以及發酵食品如康普茶(Kombucha)[59]。葡萄糖二酸也可以以D-葡萄糖酸鈣的形式在營養保健品中使用,已被用於幫助降低β-葡萄醣醛酸苷酶水平的升高 [60]。康普茶是葡萄糖二酸很好的來源。此外,這種發酵茶飲料還提供了豐富的肝保護酶來源[61]以及無數的抗菌和抗真菌多酚分子[62],可以為患有腸道菌叢失衡的個體提供強大的恢復腸道功能。

小結
腦與腸道微生物之間是雙向的通訊途徑。腸腦軸涉及的四個主要系統是:神經系統、代謝系統、內分泌系統和免疫系統。腸道及其微生物還可以控制發炎,並產生許多不同的化合物,從而影響大腦健康。

在微生物組研究以及闡明其在大腦相關疾病中的生物學作用方面已取得重大進展。除了推斷微生物組在不同生理或實驗條件下的多樣性和變異性外,發現人腸道微生物與各種大腦疾病的關聯是微生物群研究的重要組成部分。多數研究的實驗數據和臨床試驗已經證明微生物群在重度憂鬱症與認知障礙之間存在相關性。

益生菌的使用是一種有潛力的方法,因為它少有不良反應,在更健康的腸道環境中藥物吸收也會更好。這方面的研究還處於早期,仍有很多細節要釐清。微生物組成不僅取決於宿主的遺傳,而且還取決於其他因素,例如年齡,所處環境與生活型。因此,確定益生菌在各種精神疾病的治療中是否發揮作用以及它們如何發揮作用,應該進行更多的臨床試驗。從臨床醫學的角度來看,一些有助於從業人員評估腸腦功能的有用生物標誌物也被提出。將這些標記物轉化為營養和生活方式的醫學處方對腸腦功能健康的提升有實質的助益。

 

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參考資料
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