III. 粒線體功能障礙在神經退化性疾病中的作用

 

A. 脆弱的神經元

我們的大腦雖然只佔了身體體重的一小部分（大約 2%），但卻是個超級耗能機器，光是在你安靜休息的時候，它就佔去了全身約 20% 的能量消耗！

為什麼呢？

因為神經元——也就是構成大腦的主要細胞——是非常高效率、高專業的細胞，它們要不斷傳遞訊息、處理思考、記憶、感覺與運動控制，這些都需要大量能量支持。

而這些能量，有超過 95% 是靠粒線體製造的 ATP（人體的能量貨幣）來提供 [7]。也就是說，粒線體對大腦來說至關重要，一旦粒線體功能出問題，神經細胞就會陷入「沒電危機」，也難怪許多腦部疾病，如阿茲海默症與帕金森氏症，都與粒線體異常有關。

神經元需要大量的 ATP 來維持關鍵功能，包括維持跨膜離子梯度（主要由 Na+/K+-ATPase 和 Ca2+-ATPase 驅動）、進行神經傳遞物質的合成與釋放、維持軸突運輸以及保障細胞整體存活 [7]。

這種高度的能量需求使得神經元對粒線體功能的任何微小缺陷都特別敏感 [11]。此外，粒線體需要在長軸突內進行運輸，以滿足遠端突觸等區域的能量需求，因此粒線體運輸的正常運作對神經元功能也至關重要 [7]。

 

 

B. 特定疾病關聯

粒線體功能障礙被認為在多種主要神經退化性疾病的發病機制中扮演重要角色。

 

1. 阿茲海默症（Alzheimer's Disease, AD）

越來越多研究發現，粒線體功能障礙（Mitochondrial Dysfunction, MD）是阿茲海默症（Alzheimer’s Disease, AD）的一個重要特徵 [7]，而且在疾病還沒明顯惡化前，就已經能觀察到相關異常 [6]。這些粒線體問題主要包括：

• 能量生產下降

粒線體中的「電子傳遞鏈」（ETC）就像電廠中的發電機組，特別是複合物I和IV（細胞色素c氧化酶）會出現功能衰退，導致ATP產生減少 [22]。

• 自由基增加（氧化壓力）

粒線體異常會產生過多「活性氧物種（ROS）」，這些分子會攻擊細胞，導致損傷與老化 [23]。

• 粒線體DNA（mtDNA）受損

粒線體內的基因也會因長期壓力而出現突變或損傷，進一步影響其功能 [24]。

• 粒線體動態失衡

健康的粒線體會不斷融合與分裂，保持彈性與功能；但在 AD 中，這個平衡被打破，融合減少、分裂增加，導致粒線體品質下降 [25]。

• 突觸部位粒線體異常

突觸是神經元之間傳遞訊息的關鍵位置。當那裡的粒線體出問題，神經傳遞效率也會受損，進一步影響記憶與學習功能 [22]。

 

這些發現提醒我們

粒線體的衰退可能是阿茲海默症發展的「引爆點」之一。及早關注粒線體健康，不僅有助於理解 AD 的起源，甚至可能成為未來預防或延緩病程的新方向。

 

此外，阿茲海默症（AD）最明顯的兩個「病理標誌」，相信很多人都聽過：

1. β-澱粉樣蛋白（Amyloid-beta, Aβ）沉積：這些蛋白質會堆積在腦細胞外，形成斑塊。

2. Tau 蛋白過度磷酸化形成的神經纖維纏結：這些糾結的蛋白會堵住神經細胞內部，干擾訊號傳導。

 

近年研究發現，這兩種病變不只傷害神經元本身，還會直接影響粒線體的功能，導致能量下降、壓力上升，進一步惡化大腦健康。

β-澱粉樣蛋白（Aβ）會增加自由基（ROS），造成氧化壓力 [23]，抑制粒線體的「發電流程」——包括三羧酸循環（CAC）以及電子傳遞鏈（特別是複合物 III 和 IV），導致能量製造減弱。

Tau 蛋白異常也會導致自由基 ROS 增加，讓細胞處在「氧化風暴」中，抑制更多粒線體功能（包括複合物 I、IV 和 V），改變粒線體膜上的離子通道（VDAC），導致膜電位崩潰，干擾粒線體的「形狀與移動」平衡（透過影響 Drp1 蛋白），讓粒線體無法順利進行融合與分裂 [23]。

這些破壞不僅是「單向攻擊」，更可能形成惡性循環。

 

另外，Aβ 和 Tau 導致粒線體失調，粒線體的損傷又會促進更多 Aβ 與 Tau 蛋白異常產生，彼此相互加劇。

不只如此，粒線體問題還會與內質網壓力（ER stress）互相影響並攪亂粒線體與內質網的聯繫點（MAMs）[6]，這些接觸點對細胞內鈣離子、脂質代謝與訊號傳遞都非常關鍵。

在這一切之中，自由基（ROS）是中心角色，不只是粒線體受害的產物，也成了推動整個疾病惡化的燃料 [24]。

阿茲海默症不只是「腦部堆積了錯的蛋白質」，而是涉及一連串細胞能量與壓力失衡的過程。粒線體功能異常是這場災難的核心樞紐之一，理解這個角色，將有助於開發未來針對性更強的治療方式。

 

 

2. 帕金森氏症（Parkinson's Disease, PD）

帕金森氏症（Parkinson’s Disease, PD）是一種常見的神經退化疾病，會影響身體的動作控制，導致手抖、僵硬、動作變慢等症狀。無論是家族遺傳型還是一般型（散發性）帕金森氏症，越來越多研究發現，粒線體功能障礙（Mitochondrial Dysfunction, MD）都扮演著關鍵角色 [7]。

帕金森氏症病人常被發現粒線體中的複合物 I 功能異常。這是產生細胞能量的第一站，一旦失常，整個能量供應就會受阻。這可能與環境毒素（如 MPTP，一種實驗中常用來模擬帕金森氏症的毒素）或遺傳突變有關 [11]。

而粒線體異常會導致自由基（ROS）產生增加，傷害神經細胞。粒線體內的基因可能會減少或損壞，導致能量工廠失去指令 [23]。正常情況下，受損的粒線體會被細胞清除。但在帕金森氏症中，這套「粒線體回收系統」常常出現問題，尤其與 PINK1 和 Parkin 這兩個帕金森相關基因的突變有關 [6]。健康粒線體需要持續融合與分裂，以保持功能彈性。但帕金森氏症病人往往在這一點上也出現障礙 [25]。

 

帕金森氏症的另一個標誌是神經細胞中出現名為路易氏小體（Lewy bodies）的蛋白質聚集體。這些主要由 α-突觸核蛋白（α-synuclein） 組成的聚集物，不僅堵塞細胞運作，還會直接干擾粒線體功能，抑制電子傳遞鏈並產生更多自由基，讓細胞陷入惡性循環 [6]。

帕金森氏症最關鍵的病理變化是：大腦中控制動作的黑質緻密部（substantia nigra）內的多巴胺神經元大量死亡 [11]。這些神經元特別依賴粒線體供能，因此當粒線體出問題時，它們也最容易「倒下」。

 

 

複合物 I 抑制導致 生物能量衰竭(ATP) 耗竭、活性氧物種(ROS) 增加和鈣離子失衡，這些因素共同促成了多巴胺能神經元的死亡 [11]。PINK1 / Parkin 途徑介導的粒線體自噬失敗，導致受損粒線體的累積，加劇細胞功能紊亂 [6]。異常的 α- 突觸核蛋白不僅自身聚集有毒性，還會損害粒線體功能和運輸 [23]。氧化壓力在 PD 病程中扮演了主要推動角色 [23]。

帕金森氏症並不是單一原因造成的疾病，但粒線體異常無疑是背後的重要推手之一。

從能量不足到清除失效、從基因到環境，這些因素交織在一起，最終導致關鍵神經細胞的死亡。未來，針對粒線體保護與修復的治療，有望為帕金森氏症患者帶來新的希望。

 

3. 亨丁頓舞蹈症（Huntington's Disease, HD）

亨丁頓舞蹈症（Huntington’s Disease, HD）是一種遺傳性神經退化疾病，患者會出現不自主的舞蹈樣動作、認知功能退化與情緒障礙。這個疾病的元凶是一種突變的蛋白質——突變型亨丁頓蛋白（mutant huntingtin, 簡稱 mHTT）。而現在越來越多研究發現，這個變異蛋白也會破壞細胞內的粒線體，進而加速神經細胞死亡。

 

mHTT 對粒線體造成的五大傷害

1. 直接進入粒線體或與粒線體結合 [6]

mHTT 不只是「在細胞內亂跑」，它會直接跑進粒線體裡、或與粒線體外膜上的成分作用，干擾正常運作。

2. 降低粒線體的能量生產 [23]

患者的神經元會出現電子傳遞鏈（ETC）活性變差、ATP（能量分子）產量減少與自由基（ROS）大量增加，造成氧化傷害

3. 鈣離子調節失衡，增加興奮性毒性

正常神經元可以「緩衝」過多的鈣離子，但 HD 神經元這種能力變弱，導致細胞對過度刺激更敏感、更容易受傷。

4. 粒線體運輸受阻與生產力不足 [23]

粒線體像能量配送車，需要被運送到神經元各處，但 mHTT 會讓這些「配送車」動不了。此外，粒線體的新生過程也會受阻，與 PGC-1α 路徑（負責粒線體生成的主控開關）有關。

5. 粒線體過度分裂、品質管控失靈 [23]

mHTT 會促進粒線體「過度切割」，讓它們變得零碎（碎片化），這不但降低效率，也可能導致粒線體DNA（mtDNA）的缺失。它還會破壞自噬這種「回收壞掉粒線體」的機制，讓壞粒線體越積越多。

 

在亨丁頓舞蹈症中，突變蛋白 mHTT 就像一個在細胞內「四處破壞的入侵者」：

它損壞粒線體、阻止修復、導致能量崩潰，最終讓神經元走向凋亡。這些發現讓我們看到，粒線體不只是被動受害者，更是疾病發展中的關鍵戰場。未來，針對粒線體功能的保護與修復，也許能成為延緩 HD 病情的新方向。

 

 

4. 肌萎縮性脊髓側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）

在 ALS 患者和模型中均觀察到 MD [7] 。許多與 ALS 相關的基因突變（如 SOD1, TDP-43, C9orf72, FUS, CHCHD10）都直接或間接影響粒線體功能 [6]。病理變化包括粒線體結構異常（腫脹、空泡化）、在神經元內分佈異常（在胞體和近端軸突積聚）[26]、ETC 活性下降（尤其是複合物 I 和 IV）、ATP 產生減少 [26]、鈣離子緩衝能力受損、ROS 增加以及軸突運輸缺陷 [27]。

突變型 SOD1 會在粒線體內聚集並損害 ETC。TDP-43 病理影響粒線體功能和運輸 [23]。C9orf72 基因的重複擴增產生的二肽重複蛋白（DPRs）對粒線體具有毒性 [23]。CHCHD10基因突變直接影響粒線體結構和功能 [23]。粒線體功能障礙被認為是導致運動神經元退化的重要因素 [27]。

肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS），也被稱為「漸凍人症」，是一種會導致運動神經元逐漸退化的疾病，患者的肌肉會慢慢無力、萎縮，最後連呼吸都會困難。近年來研究發現，這種疾病不只是神經出問題，更深層的原因之一可能來自於粒線體功能障礙（Mitochondrial Dysfunction, MD）[7]。

 

在 ALS 患者與動物模型中，科學家觀察到異常現象：

•  與 ALS 相關的多種基因突變（如 SOD1、TDP-43、C9orf72、FUS、CHCHD10），都會直接或間接破壞粒線體功能 [6]

•  粒線體結構改變

像是腫脹、產生空洞，形狀變得不正常

•  分布異常

粒線體在神經元內亂堆積，尤其集中在細胞本體與軸突的近端 [26]

•  電子傳遞鏈（ETC）功能下降

特別是複合物I和IV，導致能量產生減少（ATP降低）[26]

•  鈣離子調節失衡

讓細胞更容易受到興奮性傷害

•  自由基（ROS）上升

造成氧化壓力與細胞損傷

•  軸突內粒線體運輸功能變差

讓神經訊號傳遞受阻 [27]

這些變化共同導致了神經元的能量危機，讓它們難以維持正常功能，進而加速死亡。

 

特定基因的破壞行為

•  突變型 SOD1：會在粒線體內部堆積，干擾能量系統

•  TDP-43：是 ALS 的標誌蛋白之一，它會影響粒線體的功能與移動 [23]

•  C9orf72：這個基因的突變會產生一種叫「DPRs」的毒性蛋白，直接傷害粒線體 [23]

•  CHCHD10：突變會破壞粒線體的結構與穩定性 [23]

 

一項系統性回顧研究指出，針對粒線體功能的干預措施（例如抗氧化劑、能量強化劑等），在 ALS 動物模型中能顯著延長壽命 [26]。這顯示，粒線體可能是一個潛力治療標靶，為這種目前仍難以治癒的疾病帶來一線曙光。

ALS 不只是肌肉漸漸失能，更是一場細胞能量供應系統的危機。而粒線體這個「發電機」一旦受損，神經細胞就撐不下去。未來針對粒線體的研究，可能會成為改變 ALS 治療困境的關鍵突破口。

 

 

C. 評估證據：是因還是果？

關於粒線體功能障礙在神經退化性疾病中究竟扮演起始者（因）還是參與者（果）的角色，一直存在爭議 [11]。

1. 支持粒線體功能障礙作為原因 / 主要因素的論點

• 遺傳學證據

許多家族性 PD（如PINK1、Parkin突變）、HD（mHTT 基因）和 ALS（如 SOD1、C9orf72、CHCHD10 突變）的致病基因直接指向粒線體功能通路或與粒線體相互作用的蛋白 [11]。

• 毒理學模型

MPTP 透過抑制複合物I誘導帕金森症狀，證明粒線體損傷可以啟動神經退化過程 [11]。

• 早期出現

在某些疾病模型或患者中，MD 可以在明顯的病理沉積（如 Aβ 斑塊）出現之前或早期被檢測到 [6]。

• 神經元脆弱性

神經元對能量缺乏的高度敏感性支持 MD 可能扮演早期或核心角色 [7]。

• 干預效果

針對 MD 的治療在 ALS 動物模型中顯示出改善存活的效果 [26]。

 

2. 支持 MD 作為結果/次要因素的論點

• 散發性疾病

大多數散發性神經退化性疾病缺乏明確的原發性粒線體基因突變 [11]

• 病理蛋白毒性

疾病的標誌性病理蛋白聚集體（如 Aβ、Tau、α-突觸核蛋白、mHTT）已被證實可以直接損害粒線體結構和功能 [22]

• 上游因素

其他細胞功能障礙，如內體-溶酶體系統功能失調、蛋白質穩態失衡等，可能發生在 MD 之前，並繼發性地影響粒線體健康 [28]

• 衰老因素

衰老本身就會導致粒線體功能下降，這可能是年齡相關神經退化性疾病風險增加的一個促成因素 [6]

3. 綜合觀點 - 惡性循環/樞紐假說

在討論阿茲海默症、帕金森氏症、漸凍人症等神經退化性疾病時，很多人會問：「粒線體出問題，是導致疾病的原因？還是疾病造成粒線體壞掉？」事實上，這個問題可能太簡化了 [23]。

研究顯示：兩者都有可能，而且更合理的說法是：粒線體功能障礙與疾病之間存在「雙向惡性循環」[25]。

 

最一開始，人體的粒線體可能就有一些「脆弱點」，可能來自：年齡老化，遺傳因素與環境壓力（例如毒素、發炎、長期壓力）。這些弱點讓粒線體比較容易受到傷害。而當疾病開始發展，像是：

• 病態蛋白堆積（如 Aβ、Tau、α-synuclein）

• 慢性發炎反應

• 過度神經刺激（興奮毒性）

 

這些因素又會反過來進一步打擊粒線體功能。一旦這個循環啟動，粒線體功能障礙就會成為整個病程的「中心樞紐」，加劇，比如：

• 能量崩潰（細胞沒有足夠的ATP）

• 氧化壓力升高（自由基大量累積）

• 鈣離子失衡（訊號傳遞與細胞穩定性受損）

• 細胞死亡加速

不管最初是誰先引發危機，粒線體的失能都會推動疾病不斷惡化。

 

 

總結來說，粒線體功能障礙不只是「附帶現象」，而是疾病發展中不可或缺的一環 [11]。在所有這些複雜的病理變化中，粒線體就像失控的能源核心，一旦出錯，就可能引爆一連串神經細胞的崩壞。

在許多神經退化性疾病中，粒線體功能障礙（MD）是個共通的問題。但值得注意的是——不同疾病的粒線體「壞掉方式」其實有細微差別，這與各自的核心病理變化或基因缺陷有關。

 

不同疾病，粒線體「壞」的特點：

• 帕金森氏症（PD）

最常見的問題是粒線體中「複合物 I」的功能異常 [11]，導致能量產生受阻。這種脆弱性與某些環境毒素及基因突變有關。

• 亨丁頓舞蹈症（HD）

突變的 huntingtin 蛋白（mHTT）特別會干擾粒線體的動態調節和在細胞內的運輸 [23]，使能量無法順利送到神經細胞需要的地方。

• 阿茲海默症（AD）

β-澱粉樣蛋白（Aβ）與 Tau 蛋白會針對粒線體內部的特定部件（像是複合物III、IV與VDAC離子通道）造成破壞 [23]，導致氧化壓力升高與細胞損傷。

 

雖然這些神經退化性疾病在最終結果上很相似，像是能量耗竭、自由基累積、神經元死亡，但它們對粒線體的影響方式不盡相同。

這告訴我們：粒線體功能障礙是一個共同主題，但它是由不同疾病的「主角」——各種異常蛋白或基因——所「導演」出來的。

未來的治療策略，也許就要針對這些疾病特定的粒線體損傷路徑，進行「量身打造」的精準醫療。

過去，科學家談到粒線體時，大多聚焦在它是否能夠有效產生能量（ATP）和是否產生過多的自由基（ROS）。但近年來，研究的重點有重大轉變，粒線體「動起來」的能力，也對神經細胞健康至關重要 [25]。

 

粒線體「動力學」

這個詞指的是粒線體在細胞中一系列維持活力與品質的動作，包括：

• 融合：粒線體互相連結，交換內容物，有助於修復受損部分 [13]

• 分裂：粒線體分裂成較小單位，有助於去除壞掉的部分或因應能量需求 [13]

• 運輸：粒線體不是原地不動的，它們必須被運送到神經細胞的突觸與長長的軸突末端 [7]，那裡最需要能量

• 自噬（Mitophagy）：壞掉或老舊的粒線體要被細胞「清理掉」，避免變成毒源 [6]

這些動態行為就像一支高效的後勤團隊，維持粒線體網絡的整體運作。

 

神經元為什麼特別需要這些功能？

神經元是身體中最「極端」的細胞之一：

• 它們軸突很長，有時甚至超過一公尺，能量需求分佈極不平均

• 它們的突觸是訊息交換站，每分每秒都需要充足電力

• 一旦粒線體無法「移動」到正確位置或「自我修復」，整個訊號傳遞系統就會出錯

這使得神經元對粒線體動態的依賴特別高，一旦融合、分裂、運輸或自噬這些過程失衡，就可能導致神經功能異常、甚至死亡。

 

研究發現，許多神經退化性疾病（如阿茲海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症）中的異常蛋白質或基因缺陷，會直接干擾這些粒線體動力學過程：

•  讓粒線體無法移動或堆積在錯誤位置

•  抑制清除壞粒線體的機制，讓毒素累積

•  使粒線體無法融合修復，或過度分裂，變得碎片化

這些異常會導致神經元長期受損，進一步推動疾病惡化。

 

科學家現在更清楚地認識到，粒線體不只是能量來源，更是動態維修、調度與清除的高度協調系統。在神經退化疾病中，正是這些動態過程的失調，把粒線體功能障礙（MD）從「能量不夠」推向了「全面系統崩潰」。

未來的治療或許不只是讓粒線體多產點能量，而是要維護它們的動態平衡與自我更新能力。

 

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參考文獻

[1] https://www.frontiersin.org/journals/cell-and-developmental-biology/articles/10.3389/fcell.2020.600079/full
[2] https://www.mdpi.com/1422-0067/26/5/1917
[3] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6118589/
[4] https://www.researchgate.net/publication/367395255_Laboratory_testing_for_mitochondrial_diseases_biomarkers_for_diagnosis_and_follow-up
[5] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7255501/
[6] https://www.mdpi.com/2073-4409/14/4/276
[7] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10903104/
[8] https://jhrlmc.com/index.php/home/article/download/604/574/2945
[9] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34990812/
[10] https://www.mdpi.com/1873-149X/32/1/9
[11] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3618469/
[12] https://www.mdpi.com/1422-0067/21/16/5598
[13] https://diabetesjournals.org/diabetes/article/73/2/151/154089/Mitochondrial-Dynamics-Diabetes-and-Cardiovascular
[14] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3844930/
[15] https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/15612-mitochondrial-diseases
[16] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4566449/
[17]https://www.researchgate.net/publication/390345379_Mitochondrial_dysfunction_in_cardiovascular_disease_investigating_therapeutic_approaches_to_enhance_patient_outcomes
[18] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10903091/
[19] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9708372/
[20] https://www.neurology.org/doi/10.1212/WNL.0000000000002705
[21] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10823732/
[22] https://www.semanticscholar.org/paper/Mitochondria-dysfunction-and-neurodegenerative-or-Morais-Strooper/d0211f1e1bb6e02699f3eb5613fdbd2085091570
[23] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38241161/
[24] https://www.frontiersin.org/journals/aging-neuroscience/articles/10.3389/fnagi.2021.617588/full
[25] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3226310/
[26] https://academic.oup.com/braincomms/article/1/1/fcz009/5544105
[27]https://www.researchgate.net/publication/390520019_Mitochondrial_Dysfunction_Genetic_Predisposition_and_Targeted_Interventions_in_Neurodegenerative_Diseases_and_Cognitive_Decline_A_Meta-Analysis_of_Mechanisms_and_Treatments
[28] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39367555
[29] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4261703/
[30] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10135185/
[31] https://elifesciences.org/articles/87340/peer-reviews
[32] https://www.mdpi.com/2218-273X/13/1/126
[33] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3603328/
[34] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38744846/
[35] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5284490/
[36] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11392782/
[37] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3855291/
[38] https://www.jci.org/articles/view/120849
[39] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6358502/
[40] https://www.researchgate.net/publication/289499814_The_Warburg_Effect_How_Does_it_Benefit_Cancer_Cells
[41] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9671861/
[42] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4946416/
[43] https://aacrjournals.org/cancerres/article/77/18/4763/622823/The-Damaging-Effect-of-Passenger-Mutations-on
[44] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4136529/
[45] https://www.mdpi.com/1422-0067/25/3/1675
[46] https://www.ifm.org/articles/chronic-fatigue-and-mitochondrial-health
[47] https://www.mdpi.com/2227-9059/13/2/327
[48] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27775730/