抗老、防癌又回春！用科學證據說明你為什麼要運動

「明其理」且「知其法」，才能「實其行」。我們對「運動有益健康」早耳熟能詳，但能身體力行的人還是非常少數。或許大多數人對運動與健康的因果關係還是半信半疑，所以風哥決定引用系統化的有力科學證據來告訴你，「運動不只有益健康，還能幫你抗老、防癌又回春」。不要再觀望懷疑了，為了享受你健康的生活，從今天開始養成運動習慣動吧！

運動促進端粒轉錄，生成端粒保護分子

2016年 7月在《科學進展》上發表的一項研究[1]首次將生命時鐘—「端粒」與運動關聯起來，當健康的人進行心肺鍛鍊時，肌肉會增加端粒的轉錄，證實鍛鍊能夠促進端粒轉錄產生有益分子，促進新陳代謝對抗衰老。研究團隊還鑑定了一種新型的轉錄因子，該因子似乎可以促進端粒的轉錄，並提供了首次的直接證據，證實端粒的轉錄與人們的運動和代謝有關。這項研究的創新性在於首次證明端粒轉錄是在生理系統-人的肌肉中發生的，是對身體運動鍛鍊的反應。這是新陳代謝與端粒之間的新關聯。簡單地說，研究證明通過運動形式的新陳代謝可以促進端粒的轉錄。端粒長度會隨著年齡增長而縮減，當端粒消耗殆盡細胞即會啟動凋亡機制。那麼，如何減緩這種縮短、甚至是延長端粒長度一直是很大的挑戰。過去，科學家們認為端粒DNA存在轉錄沉默現象，但近幾年他們開始發現哺乳動物的端粒很容易轉錄，且產生含端粒重複序列的RNA （telomeric repeat–containing RNA ，TERRA）。作為轉錄產物，TERRA是長鏈非編碼RNA的一種異質體，特異地分布於端粒，保護染色體末端結構的完整。目前對於TERRA的認知還很有限。Decottignies教授認為尋找轉錄調控因子可以作為破解這一RNA序列功能的切入點。

Decottignies及其團隊首先分析了人類端粒序列中潛在的轉錄因子。此研究團隊確定了轉錄因子核呼吸因子1（NRF1）的潛在結合位置，也證實了其結合人類癌細胞系染色體末端的能力。由於在運動期間，當ATP的存儲耗盡時NRF1會被活化，因此該團隊接下來招募了10位年輕健康的志願者在固定自行車上進行低強度或高強度鍛煉45分鐘。研究人員在運動前，運動後和運動後2.5小時進行了肌肉活檢和血液樣本採集。研究人員發現，低強度和高強度運動後2.5小時的TERRA水平都增加了，而高強度運動後TERRA達到最高水平。

綜合以上所述，NRF1調控人類細胞中TERRA分子水平。研究小組表明，在分裂的人類腫瘤細胞系和非分裂的人類肌肉細胞中，活化轉錄因子過氧化物酶體增殖物(peroxisome proliferator)與激活的受體g共激活因子1α（activated receptor g coactivator 1α; PGC-1α），其調節粒線體能量代謝，均能促進NRF1依賴的端粒DNA轉錄。這是端粒在非分裂人類組織中轉錄的第一個證據。研究人員進一步推論：運動會消耗肌肉組織存儲的ATP，且易產生損害端粒的活性氧化物質(ROS)，從激活NRF1，啟動端粒轉錄，生成TERRA。TERRA的功能就像「清潔劑」，會與活性氧互相作用，避免端粒受損。

多做運動防止「電子滲漏」

 人體每個細胞大約有300~400個粒線體，占了細胞全體的10%~20%，估算每個人體內有1萬兆個粒線體在幫助產生能量，粒線體還是延用膜性電位梯度、酸鹼度梯度做發電，產能結構稱「呼吸鏈」（又稱電子傳遞鏈），如一串導電電線，攝取食物會轉成「電子」，電子會經一串呼吸鏈而生成能量ATP(腺苷三磷酸)，以供身體使用(如圖一)。但若呼吸鏈不暢通，電子經呼吸鏈的途徑會受阻而出現「電子滲漏」(大部分發生在呼吸鏈的複合體Complex I)，滲漏的電子和氧一旦接觸，變為會損傷組織細胞或粒線體的「自由基」。

圖一：呼吸鏈的電子傳遞

太多不健全的粒線體會自動發出「細胞凋亡」指示，將此損傷嚴重的細胞消失掉。「細胞凋亡」有如同中央監控管理系統，有汰舊換新的功能，可除去因感染、化學損傷、放射損傷、變質、癌症的不正常細胞，以保住多細胞個體的完整性。「細胞凋亡」有好的功能，也是不利的缺失，「老化」就是不利的缺失，因為「細胞凋亡」可將一個個嚴重損傷的細胞消失掉，但會使單位內有效功能的細胞減量，最終使少量細胞負擔同樣工作，這就是「老化現象」。

所以要防止老化，最重要是要防止粒線體呼吸鏈中的「電子滲漏」。防止「電子滲漏」有兩種的方式:首先不讓「電子量太多」，攝取太多高熱量食物就會使電子量大增，再來就是要將能量進行有效的應用。

粒線體產生的能量除了供身體活動外，有25%用於讓身體產熱，身體產熱是恆溫動物的特點和優勢，恆溫動物可適應地球各溫度生存。所以要抗老化的防止「電子滲漏」，不要吃太多高熱量食物而讓呼吸鏈的電子量大增。電子太多就會滯留，滯留就會滲漏而出現更多具損傷性的自由基，此外，多做運動會讓ATP消耗量增加，所以呼吸鏈中的電子流動也比較快，這樣讓質子可以通過ATP合成而降低膜電位。如此一來，讓呼吸鏈必需泵出更多的質子來補償，也就需要電子更快通過呼吸鏈才能傳給氧氣。結果電子就不容易塞在呼吸複合物中，也就降低它們的還原態，因此在運動時電子滲漏的狀況很少[2]。

缺氧還會促進癌細胞的生長和轉移

2019年的諾貝爾生醫獎甫於近日（10/7）公佈，由3名研究細胞如何感知氧氣、適應缺氧環境的英、美學者共同獲得。他們三人各自發現一種蛋白質，在缺氧環境中會從上、中、下連環作用，使動物細胞適應缺氧環境，這些發現可應用在癌症治療，「因為癌症腫瘤就是生長在缺氧環境中」。研究結論顯示，「缺氧」會讓放射治療失敗、讓腫瘤對於化學治療產生耐藥性，更嚴重的是，缺氧還會促進癌細胞的生長和轉移。我們都知道，癌症腫瘤的生長速度遠高於一般的細胞，這樣的生長異常，勢必會導致腫瘤內部有一些缺氧的區塊。而缺氧的環境，會促使腫瘤產生「缺氧誘導因子（HIF）」，促進血管生成給腫瘤供氧，有了這些新生血管，相當於給腫瘤細胞的家門口蓋了個高速公路，轉移起來也更方便了。諾貝爾獎得主塞門薩表示，大多數的化療藥物只能殺死分裂中、充滿氧氣的細胞，卻沒有療法可以殺死缺氧的癌細胞。這些缺氧的癌細胞能逃過化療，最後再回頭害死病患，十分難纏。《氧生：21世紀最有效的防癌新革命》一書[3]指出，血液的攜氧量會影響健康狀況。癌症擁有無數病因，其中只有「由有氧呼吸改為無氧呼吸」的轉變，才是正常細胞癌化的主因。所以要預防癌症，千萬要保持血液流速的順暢，最好讓靜脈都能擁有高含氧量。  

缺氧不是我們想像的呼吸不到空氣、快窒息了，當吸進來的氧氣不夠身體所需時，就會產生慢性「缺氧」。運動量不足，久坐，熬夜不睡覺，甚至吃到對身體不好的食物、吸到被汙染的空氣、生活壓力大、抽菸、喝酒等，都是常見的慢性缺氧原因(如圖二)。

圖二：缺氧是萬病的源頭

衍伸閱讀：預防醫學，從每天有氧運動開始

運動能增加端粒酶（telomerase）活性

近年的研究發現，細胞的粒線體密度會隨著年齡增長而逐漸降低，與健康和老化有非常大的關連。粒線體會將從食物中取得的營養轉換成能量，同時排出造成老化的活性氧，從30、40歲起粒線體活性開始衰退，就會導致大量活性氧囤積體內，造成細胞損傷。隨著年齡增長粒線體變少，也會導致製造出來的能量不足，為了生存需求，身體優先將能量供作呼吸和體溫調節使用，結果讓保持年輕以及防止老化的基因修復作業無法進行，進而導致老化以及癌症。在人類老化過程中，粒線體DNA會由於體內不斷產生氧化壓力所導致的DNA受損或是在DNA進行複製和合成所形成的錯誤配對等原因，導致這些基因序列錯誤，簡單說就是突變，持續性的在體內的細胞中累積，造成細胞漸進性的邁向老化。

慢性疾病主要源於久坐的生活方式和過量的能量攝入，科學家已提出無可置疑的證據表明，運動能增加端粒酶（telomerase）活性和減少衰老標誌物 (Senescence markers)的產生[4]，其中，有氧耐力運動延長了預期壽命，降低了囓齒動物和人類的慢性疾病風險[5,6]。端粒酶可以穩定端粒的長度，其活性與細胞衰老或癌細胞的抑制有關。如我們所知，端粒如同「保護蓋」保護染色體在細胞分裂時不受到破壞，端粒會因細胞分裂而日漸縮短，縮短到一個程度就失去保護作用，隨之造成衰老、增加疾病機率。端粒酶可修補包括人類在內的動、植物染色體端粒，阻止其縮短。人類端粒酶修補端粒如圖三所示[7]。

圖三：染色體末端的端粒隨著染色體複製逐漸減少，而端粒酶則可以修補端粒。

研究者利用基因工程的方式建立一個早衰的老鼠動物模式，也就是讓粒線體聚合酶-γ (Mitochondrial polymerase gamma, POLG1-γ)發生突變，而無法在DNA合成並複製完成時進行校對，造成基因序列錯誤而導致突變，接著對動物實施有氧耐力運動的計畫來檢測老鼠體內老化相關分子的表現及老鼠的行為表現，來探討延緩老化的機制。研究結果發現有氧耐力運動可以使p53蛋白進入到粒腺體內活化非POLG1-γ的DNA修復機制並調控粒腺體內的合成代謝系統，進一步能夠降低粒線體發生突變的機率並延長動物的存活時間。也就是說p53可以透過運動的刺激而促進基因修復。

高強度間歇訓練（HIIT）改善粒線體的功能

2017梅奧診所Mayo Clinic的一項研究[8]證實HIIT可以幫助老年者的細胞表現出肌肉蛋白質下降的逆轉以及粒線體健康的改善，粒線體數量的增加和蛋白質構建模塊，又稱為核醣體(ribosomes)的回春。這些結果都意味著HIIT運動藉由讓細胞增加粒線體和核醣體的蛋白質產量，而實質上停止了細胞的衰老。研究發現，運動也會刺激核醣體，增進其製造粒線體蛋白的能力，這部分也解釋了受測者粒線體功能的提升與肌肥大的現象。

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Robinson et al. 團隊的研究證實了一個事實，改善健康永遠不會太老。事實上，正確類型的高強度運動可以讓老年人更大幅度地在細胞層級上逆轉衰老。2012 Gibala et al. 研究團隊[9]就曾發表HIIT可激活5'-AMP活化蛋白激酶（ 5' adenosine monophosphate-activated protein kinase ；AMPK）和p38有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase; MAPK）。（如圖四）這兩種運動反應性信號激酶都與PGC-1α的直接磷酸化和活化有關。 HIIT鍛鍊後PGC-1α的核密度增加，導致共同激發轉錄因子（TF）增加粒線體基因轉錄，最終使得更多粒線體蛋白的積累以驅動粒線體產生。

圖四：HIIT被證實可激活AMPK和MAPK（圖片來源：Gibala et al.[9]）

衍伸閱讀：高強度間歇訓練（HIIT）有助改善你的粒線體健康

小結

不管是粒線體功能與密度的提升、端粒保護、端粒酶活性的增加、預防缺氧性癌細胞增生、降低因電子滲漏的自由基產生等等，運動對於健康的助益，尤其是細胞層次的重量級科學證據，已經無庸置疑。想防老、抗癌甚至回春，不用再遲疑或心存僥倖，運動就是你的必要首選。

參考文獻：

[1] A. Diman et al., “Nuclear respiratory factor 1 and endurance exercise promote human telomere transcription,” Science Advances, doi:10.1126/sciadv.1600031, 2016.

[2] 《生命之源：能量、演化與複雜生命的起源》 作者: 尼克．連恩(Nick Lane)

[3]《氧生：21世紀最有效的防癌新革命》 作者:張安之、李石勇、方鴻明

[4]. Wolf SA, Melnik A, Kempermann G. 2011. Physical exercise increases adult neurogenesis and telomerase activity, and improves behavioral deficits in a mouse model of schizophrenia. Brain Behav Immun.

[5].  Stessman J, Hammerman-Rozenberg R, Cohen A, Ein-Mor E, Jacobs JM. 2009. Physical activity, function, and longevity among the very old. Arch Intern Med. 169(16):1476–83.

[6]. Chakravarty EF, Hubert HB, Lingala VB, Fries JF. 2008. Reduced disability and mortality among aging runners: a 21-year longitudinal study. Arch Intern Med. 168(15):1638–46.

[7] Thi Hoang Duong Nguyen, et al, Cryo-EM structure of substrate-bound human telomerase holoenzyme, Nature. 2018 May ; 557(7704): 190–195

[8] Robinson et al., “Enhanced Protein Translation Underlies Improved Metabolic and Physical Adaptations to Different Exercise Training Modes in Young and Old Humans”2017, Cell Metabolism 25, 581–592

[9] Gibala MJ, Little JP, Macdonald MJ, Hawley JA. Physiological adaptations to low-volume, high-intensity interval training in health and disease. J Physiol. 2012; 590l:1077-84.